Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода. Иммунофизиология и иммунопатология репродукции Иммуно привилегированные органы

Органоспе: цифические

Рис. 4.16. Роль экспрессии гена AIRE в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам. Экспрессия гена AIRE вызывает появление в медуллярных эпителиальных клетках тимуса малого количества органоспецифических антигенов нелимфоидных органов. Дифференцирующиеся Т-лимфоциты в процессе отрицательной селекции распознают эти антигены как на самих эпителиальных клетках, так и на дендритных клетках, презентирующих антигены эпителиоцитов. По-видимому, второй путь более эффективен

генов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса (см. раздел 3.4.1.2). Внетимусные антигены экспрессируются случайным образом в очень ограниченном масштабе, однако достаточном для индукции к ним толерантности (рис. 4.16). Мутации гена AIRE приводят к развитию полиспецифических аутоиммунных процессов.

Наличие отрицательной селекции Т-клеток первоначально было доказано в опытах на мышах путем маркирования групп клонов на принадлежность β-цепей их ТCR к различным семействам. Так, клоны Т-клеток, специфичные к некоторым антигенам, несут TCR, содержащие β-цепи определенных семейств. Например, клоны, специфичные к самцовому антигену H-Y, экспрессируют β-цепь семейства Vβ6. У самцов, для которых H-Y является аутоантигеном, содержание Vβ6+ тимоцитов по мере их созревания снижается, а у самок, для которых Н-У - чужеродный антиген, доля таких тимоцитов, наоборот, возрастает. Особенно яркое доказательство наличия отрицательной селекции - эксперименты с использованием трансгенов (т.е. генов, вводимых в зародышевые клетки). Перенос перестроенных генов TCR известной специфичности приводит к экспрессии соответствующих TCR на всех Т-клетках. При одновременной экспрессии лиганда (антигена и молекул MHC соответствующего аллотипа) в тимусе на стадии CD4+ CD8+ тимоцитов элиминируются все Т-клетки. В определенной ситуации, например при низком уровне экспрессии корецептора CD8, некоторые клоны CD8+ Т-клеток избегают элиминации и мигрируют

на периферию. Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции.

Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично - в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD- , а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым.

Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов.

Редактирование и анергия

На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV , обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности.

Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично - анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов.

Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада

ДК Тимоцит

Рис. 4.17. Механизмы индукции анергии Т-лимфоцитов в тимусе и периферическом отделе иммунной системы. Главный механизм индукции анергии Т-клеток - отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы в момент распознавания антигена. Может иметь значение отсутствие костимулирующих молекул (В7) на кортикальных эпителиальных клетках тимуса или соматических клетках вне тимуса или отсутствие молекул CD28 на созревающих тимоцитах

также ослабляется. В результате из трех основных транскрипционных факторов, активируемых при презентации антигена, в наибольшей степени нарушается образование фактора АР-1 (димера c-Fos/c-Jun). Среди генов, активируемых при передаче сигнала через ТСR/CD28, сильнее всего страдает экспрессия гена IL-2, наиболее важного для активации Т-клеток. Процессы анергии и активации различаются не только перечисленными особенностями передачи сигнала. Так, показана роль фактора Cbl-b в качестве ингибитора активации, а также вклад ряда других факторов в индукцию анергии. Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки по механизму апоптоза.

Реальность анергии Т-лимфоцитов иллюстрирует следующий эксперимент. Мышам генотипа Н-2a трансфецировали гены Н-2b и одновременно - гены TCR, специфичного к Н-2b , таким образом, чтобы ген H-2b экспрессировался в клетках поджелудочной железы, а анти-H-2b TCR - в Т-лим- фоцитах. Тимоциты таких мышей реагировали на стимуляцию Н-2b образованием специфических Т-киллеров, тогда как периферические Т-клетки не реагировали на H-2b . Следовательно, у таких мышей клон анти-Н-2b Т-клеток не элиминировался в тимусе, но его реакция на эту молекулу MHC на периферии была подавлена. С помощью дополнительных экспериментов было показано по крайней мере временное присутствие на периферии ареактивных Т-клеток, специфичных к Н-2b . Таким образом можно продемонстрировать существование периферической толерантности, обусловленной не элиминацией, а анергией Т-клона.

Индукция анергии В-лимфоцитов более проблематична. Однако в соответствии с закономерностями иммунного ответа для предотвращения акти-

вации клонов В-лимфоцитов бывает достаточно элиминации или индукции анергии клонов Т-клеток той же специфичности.

Роль регуляторных Т-клеток

Однако индукции периферической толерантности по механизму анергии оказывается недостаточно для надежного предотвращения аутоагрессии. Существует еще один - третий механизм аутотолерантности, который опосредован регуляторными Т-клетками. В связи с активным характером такой толерантности и возможностью ее переноса сингенным реципиентам ее называют доминантной (толерантность, обусловленная элиминацией или анергией клонов, не только не может быть перенесена, но и устраняется при переносе интактных лимфоцитов в связи с присутствием в них реактивных клонов). Еще в 70-е годы было постулировано наличие в иммунной системе особой разновидности супрессорных Т-лимфоцитов, «запрещающих» реакцию на собственные антигены. Такие клетки назвали вето-клетками.

Реальность их существования была показана только в 1990-е годы, когда были описаны естественные регуляторные Т-клетки. Эти клетки, имеющие мембранный фенотип CD4+ CD25hi CTLA-4+ и экспрессирующие внутриклеточный дифференцировочный фактор FOXP3, охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5). Особенность развития этих клеток состоит в том, что они в значительной степени избегают отрицательной селекции. Порог сродства к аутоантигену, обеспечивающий запуск летального сигнала, для этих клеток выше, чем для всех остальных Т-лимфоцитов. В связи с этим некоторые CD4+ Т-клетки, специфичные к аутоантигенам, не подвергаются апоптозу и дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Они эмигрируют на периферию, их выявляют в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, эти клетки препятствуют активации аутоспецифических эффекторных Т-лимфоцитов, если таковые избежали элиминации и анергии на других этапах индукции толерантности. Таким образом, аутоспецифичность регуляторных Т-клеток не только не перерастает в аутоагрессию, но, наоборот, служит условием ее предотвращения.

Игнорирование

Суть игнорирования состоит в том, что антиген не может вызвать реакцию иммунной системы, если его концентрация в организме ниже пороговой (порог различен для разных молекул). Наличие такого порога важно и для формирования аутотолерантности, и для индукции иммунного ответа. Обычно аутотолерантность не формируется по отношению к молекулам, присутствующим в организме в очень низких концентрациях, однако при этом иммунный ответ также не развивается. В некоторых случаях концентрация таких веществ может возрастать. Это может происходить при опухолевом росте, приводящем к увеличению экспрессии опухолеассоциированного антигена, до того вырабатывавшегося немногочисленными клетками, или при иммунном ответе, когда значительно нарастает концентрация антител, несущих определенный идиотип. В этих ситуациях может развиться иммунный ответ на подобные антигены, к которым аутотолерантность не сформировалась. Вариант игнорирования - отсутствие реакции иммунной системы на антигены, изолированные от нее тканевыми барьерами, как это бывает в иммунологически привилегированных органах (см. раздел 4.3.2.3).

В этом случае нарушение барьера может привести к развитию аутоиммунного процесса.

Таким образом, аутотолерантность формируется с помощью трех активных механизмов - элиминации клонов в ходе отрицательной селекции (центральная толерантность), анергии клонов в периферическом отделе иммунной системы (периферическая толерантность) и контроля со стороны аутоспецифичных регуляторных Т-лимфоцитов. Важен также феномен игнорирования антигенов, присутствующих в слишком низких концентрациях или недоступных для распознавания иммунной системой. Относительный вклад этих механизмов в предотвращение аутоагрессии оценить трудно. По-видимому, все они обязательны для поддержания аутотолерантности. Отключение процесса отрицательной селекции и предотвращение развития регуляторных клеток неизбежно приводят к развитию фатальных полиспецифических аутоиммунных процессов. Нарушение аутотолерантности служит основой аутоиммунных заболеваний - одного из основных проявлений иммунопатологии.

4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек

Среди иммунологических феноменов, имеющих отношение к иммунологической неотвечаемости, одним из первых был описан паралич Фельтена - устойчивая блокада образования специфических антител в ответ на введение per os высокой дозы пневмококкового полисахарида. В последующем было открыто явление пищевой толерантности - индукция иммунологической толерантности в ответ на пероральное введение антигенов. Отсутствие иммунного ответа при этом проявлялось и при введении антигена другими путями, в том числе парентерально. Природа пищевой толерантности стала понятной только после открытия механизмов мукозального иммунитета.

При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку (при участии М-клеток, путем активного захвата дендритными клетками в просвете органа или через поврежденную слизистую) он захватывается АПК, прежде всего дендритными. Они преимущественно и определяют реакцию иммунной системы на макромолекулы, поступающие в организм через тканевые барьеры (рис. 4.18).

Решающим в судьбе этих чужеродных веществ является наличие или отсутствие в их составе PAMP. Как известно, к ним относят молекулы или их фрагменты, по которым организм при помощи паттернраспознающих рецепторов опознает потенциально опасные микроорганизмы (TLR, NOD и др.). Основные носители таких рецепторов - клетки врожденного иммунитета (в первую очередь макрофаги), однако эти рецепторы присутствуют также на поверхности многих других клеток, в том числе эпителиальных клеток барьерных тканей. Если в поступающих через слизистый барьер молекулах PAMP отсутствуют, события развиваются по сценарию, обусловленному отсутствием активации клеток врожденного иммунитета и развития воспалительной реакции.

При таких условиях поступления чужеродного материала через кишечную стенку дендритные клетки не получают активирующих стимулов через TLR и не испытывают действия провоспалительных цитокинов,

Рис. 4.18. Выбор между активацией и анергией Т-клеток слизистой оболочки кишечника при поступлении антигенов, несущих образы патогенности и лишенных их. В отсутствие РАМР в составе поступающих молекул (пищевых, принадлежащих комменсалам) не происходит активации макрофагов, эпителиоцитов и дендритных клеток; преобладает секреция супрессорных цитокинов; костимулирующие молекулы на дендритных клетках экспрессированы слабо. Это предопределяет развитие анергии. Наличие образов патогенности (при поступлении патогенов) активирует перечисленные клетки, побуждает их секретировать провоспалительные цитокины, усиливает экспрессию костимулирующих молекул, что обеспечивает активацию Т-клеток и развитие иммунного ответа. В наименьшей степени эти различия сказываются на синтезе IgA

которые в этой ситуации не вырабатываются макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. Напротив, на них действуют супрессорные факторы, вырабатываемые покоящимися клетками - макрофагами (простагландин E2) и эпителиальными клетками (TGFβ, TSLP). Это обусловливает приобретение дендритными клетками толерогенной активности и мембранного фенотипа, характеризуемого слабой экспрессией молекул MHC и костимулирующих молекул CD80 и CD86. Толерогенные дендритные клетки секретируют не IL-12, как иммуногенные дендритные клетки, а IL-10 - цитокин, подавляющий клеточный иммунный ответ, хотя и способствующий развитию гуморального иммунного ответа. Ключевые события в формировании толерогенных дендритных клеток происходят в пейеровых бляшках, где, как правило, эти клетки впервые взаимодействуют с антигенами, поступающими через М-клетки. При отсутствии пейеровых бляшек формирования оральной толерантности не происходит.

Такие дендритные клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL-12. В результате при контакте толерогенных дендритных клеток с CD4+ Т-клетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Т-клеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Т-хелперы. Напротив, индуцируется анергия Т-лимфоцитов, часто приводящая к их ускоренной гибели. Одновременно с этим происходит развитие регуляторных Т-клеток. Результат этих процессов - индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости)

к антигенам, фрагменты которых доставлены в лимфоузел дендритными клетками.

Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности

к антигенам пищи и симбиотических микроорганизмов. Последние экспрессируют PAMP, однако, вероятно, их набор отличается от такового у патогенов, в результате чего при взаимодействии с клетками иммунной системы преобладающими оказываются толерогенные эффекты. Этот аспект толерантности организма к антигенам симбионтов пока до конца не выяснен. Нарушение толерантности к антигенам пищи и симбионтов, помимо аутоиммунной патологии, вызывает ряд заболеваний, обусловленных нарушением толерантности к таким внешним антигенам, не связанным с патогенностью. При срыве толерантности к пищевым антигенам развивается пищевая аллергия, обусловленная повышенной активностью Th2-клеток и IgE+ В-клеток. К некоторым пищевым антигенам (например, глютену) формируется особотяжелая форма непереносимости. Нарушение толерантности к антигенам комменсалов приводит к развитию различных

форм воспалительных заболеваний кишечника. При преобладании активации Th1-клеток с повышенной выработкой IFNγ и TNFα развивается болезнь Крона, при гиперактивации Th2-клеток с повышенной выработкой IL-4 и IL-13 - язвенный колит.

Если через слизистые оболочки поступают патогены или их PAMP-со- держащие продукты, клетки реагируют на такие антигены на ином фоне, формируемом клетками врожденного иммунитета (см. раздел 2.2). Распознавание PAMP макрофагами приводит к их активации, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Это влечет за собой эмиграцию лейкоцитов из кровотока и другие проявления воспалительной

реакции. Эпителиальные клетки реагируют сходным образом и становятся дополнительным источником IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Выработка супрессорных факторов макрофагами и эпителиальными клетками, наоборот, ослабляется. Такой ход событий предопределяет активацию дендритных клеток, а затем их миграцию из барьерных тканей в региональные лимфатические узлы.

Аналогичный выбор между индукцией анергии и активацией клеток иммунной системы с последующим иммунным ответом в меньшем объеме осуществляется в слизистой оболочке дыхательных путей при поступлении аэроантигенов. При стимуляции лимфоидной ткани респираторного тракта в отсутствие воспалительного фона индуцируется анергия Т-клеток и системная иммунологическая толерантность к аэрогенным антигенам.

Так, аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Нарушение толерантности к аэрогенным антигенам приводит к формированию респираторной формы аллергии - более частой патологии, чем пищевая аллергия.

4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы

Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar ) для обозначения органов, при трансплантации

в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы

в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).

Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.

Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы

В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.

Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFβ, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.

Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.

Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.

При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Th17-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).

Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.

В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.

4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.

Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.

Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).

Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте

Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Уголовное право

Как и в других ранних правовых системах, где предусматривалась смертная казнь, Русская Правда отличает убийство неумышленное, «в сваде», то есть во время ссоры, от умышленного - «в обиду» и от убийства «в разбое». Различалось причинение тяжкого или слабого ущерба, а также действия, наиболее оскорбительные для пострадавшего, например, отсечение усов или бороды, каравшиеся высоким штрафом . При этом Русская Правда содержит следы характерного для традиционных обществ принципа ответственности - кровной мести, по ст. 1 Краткой Правды: «Убьет муж мужа, то мьстить брату брата, или сынови отца, любо отцю сына, или братучаду, любо сестрину сынови; аще не будеть кто мьстя, то 40 гривень за голову».

Уголовные санкции

Княжеские штрафы и частные вознаграждения в Русской Правде исчислялись в гривнах, кунах, гривнах кун и других денежных единицах.

Штрафы в пользу князя

· Вира - штраф за убийство свободного человека («а в холопѣ и в робѣ виры нѣтуть», ст. 89 Пространной Правды). Величина виры зависела от знатности и общественной значимости убитого. За княжеского мужа, тиуна огнищного и конюшего платилась вира в 80 гривен. За княжеского отрока, конюха, повара или простого свободного мужчину без определенного социального статуса платилась вира в 40 гривен. За убийство ремесленника или ремесленницы полагалось наказание в 12 гривен, за смерда и холопа - 5 гривен, за рабыню - 6 гривен, за рядовича - 5 гривен, за тиуна княжеского сельского или руководящего пахотными работами - 12 гривен, за кормильца - 12 гривен, столько же и за кормилицу, "хотя си буди холопъ, хотя си роба" (даже если это холоп или рабыня) . За убийство свободной женщины без определенного социального статуса платилась вира в 20 гривен.

Основная статья: Вира

· Полувирье - штраф за тяжкие увечья свободному человеку: «Аче ли утнеть руку, и отпадеть рука или усохнеть или нога, или око, или нос утнеть, то полувирье 20 гривенъ, а тому за вѣкъ 10 гривенъ» (ст. 27 Пространной Правды).

· Продажа - штраф за другие уголовные преступления - нанесение менее тяжких телесных повреждений, кражу и др. Исчислялся различными суммами, но, как правило, небольшими в сравнении с вирой.

Плата пострадавшим

· Головничество (ст. 5 Пространной Правды) - плата в пользу родственников убитого.

Основная статья: Головничество

· Плата «за обиду» - как правило, плата потерпевшему.

· Урок - плата хозяину за украденную или испорченную вещь или за убитого холопа.

Новгородская гривна, селище в районеКопорья

Поток и разграбление

Основная статья: Поток и разграбление

· Наиболее тяжкими преступлениями считались разбой, поджог и конокрадство. Преступник подвергался потоку и разграблению. Первоначально это была высылка преступника и конфискация имущества, позднее - преступник обращался в рабство, а имущество его подвергалось разграблению.

«Будеть ли сталъ на разбои безъ всякоя свады, то за разбоиника люди не платять, но выдадять и всего съ женою и с дѣтми на потокъ и на разграбление» (ст. 7 Пространной Правды).

«аще будеть коневыи тать, выдати князю на потокъ» (ст. 35 Пространной Правды)

«Аже зажьжеть гумно, то на потокъ и на грабежь домъ его, переди пагубу исплатившю, а въ процѣ князю поточити и. Тако же аже кто дворъ зажьжеть» (ст. 83 Пространной Правды).

Частное право

По Русской Правде купец мог отдавать имущество на хранение (поклажа). Совершались ростовщические операции: в рост давались деньги - отданное (исто) возвращалось с процентами (резы), или продукты с возвратом в пропорционально большем размере. Подробно представлены нормы наследственного права. Предусматривалось наследование как по закону, так и по завещанию, «ряду».

Процессуальное право

За уголовные правонарушения предусматривался княжий суд - суд, осуществлявшийся представителем князя. Пойманного на дворе в ночное время вора можно было убить на месте или вести на княжий суд. В частном праве существовал состязательный (обвинительный) процесс, при котором стороны равноправны и сами осуществляют процессуальные действия. Предусматривался определённый порядок взыскания долга с несостоятельного должника.

Некоторые понятия

· «Закличють и на торгу» - объявление о совершившемся преступлении (например, о пропаже имущества) в людном месте, «на торгу». Объявлялось о пропаже вещи, обладавшей индивидуальными признаками, которую можно было опознать. Если пропажа обнаруживалась по истечении 3-х дней с момента объявления, тот, у кого она находилась, считался ответчиком.

· «Свод» - многозначный термин. Мог означать показания свидетелей или процедуру поиска пропавшей вещи. В последнем случае лицо, у которого обнаружили пропавшую вещь, должно было указать, у кого эта вещь была приобретена. Свод продолжался до тех пор, пока не доходил до человека, не способного дать объяснения, где он приобрел эту вещь. Он и признавался вором (татем). Если свод выходил за пределы общины, где пропала вещь, он продолжался до третьего лица, на которого возлагалась обязанность уплатить собственнику стоимость вещи и право далее самому продолжать свод.

Основная статья: Свод (право)

· «Слѣдъ гнати» (ст. 77 Пространной Правды), гонение следа. Если вор не будет обнаружен, его ищут по следу; если след приведет к селу или к торговому стану и люди не отведут от себя следа, не поедут вести расследование или силой откажутся, они должны платить за украденное и штраф князю и вести расследование с другими людьми и со свидетелями; если след потеряется на большой торговой дороге и рядом не будет села или будет незаселенная местность, украденное не возмещается и штраф князю не платится.

Судебные доказательства

· Вещественные доказательства, внешние признаки . Так, наличие синяков или крови на пострадавшем было достаточным доказательством того, что его избил тот, кого он обвинял.

· Если вещественных доказательств не было, применялись свидетельские показания - свод . Различалось две категории свидетелей - видоки и послухи . Видоки - очевидцы факта. Послухи - лица, которые слышали о случившемся от кого-либо, имеющие сведения из вторых рук. Под послухами могли пониматься и свидетели доброй славы, которые должны были показать, что ответчик или истец - люди, заслуживающие доверия.

· Если не было и свидетелей, для решения тяжбы обращались к Богу. Истец или ответчик подтверждали свои показания особым образом: шли на роту , подвергались испытанию водой или железом (то же, что западноевропейские ордалии). В частном праве эти виды доказательств зависели от суммы иска. При наименьшей сумме иска на роте, если сумма больше - испытание водой, при самой высокой сумме - испытание железом. «Идти на роту» означало принести присягу, то есть совершить целование креста (крестоцелование) или иконы и произнести свои показания. Считалось, что, совершив такую присягу, человек не может лгать, иначе будет обречен на вечные муки в загробной жизни. Если человек выносил испытание водой или железом, считалось, что он делает это с божьей помощью и его показания верны.

Знать и привилегированные слуги

· Знать в Русской Правде представлена князем и его старшими дружинниками - боярами. Князю идут штрафы, имущество которого защищают некоторые статьи, и именем которого вершится суд.

· Привилегированное положение имели тиуны, огнищане - высокопоставленные княжеские и боярские слуги, а также княжеский старший конюх («конюхъ старыи» ст. 23 Краткой Правды).

Рядовые свободные жители

· Основное действующее лицо Русской Правды - муж - свободный мужчина;

По ст. 1 Краткой Правды (близко содержание ст. 1 Пространной Правды) если за убитого никто не мстит, платится вира в 40 гривен, «аще будеть русинъ, любо гридинъ, любо купчина, любо ябетникъ, любо мечникъ, аще изъгои будеть, любо словенинъ ».

· Русин - младший княжеский дружинник: гридин - представитель боевой дружины;

· Купчина - дружинник, занимавшийся торговлей;

· Ябетник - дружинник, связанный с судебным процессом;

· Мечник - сборщик штрафов;

· Изгой - человек, потерявший связь с общиной;

· Словенин - житель словенской, то есть новгородской земли (Древнейшую Правду Ярослав даровал новогородцам), в данном контексте - рядовой житель.

Зависимое население

Основная статья: Ряд (договор)

· Привилегированное положение среди зависимых людей имели княжеские кормильцы, а также княжеские сельские и ратайные старосты (ратать - пахать, пахотный староста): «А въ сельскомъ старостѣ княжи и в ратаинѣмъ 12 гривнѣ» (ст. 24 Краткой Правды).

Низшее положение занимали смерды, холопы, рядовичи и закупы. За убийство смерда, холопа и рядовича взимался штраф в 5 гривен (ст. 25, 26 Краткой Правды).

· Смерд - крестьянин, в этом контексте зависимый крестьянин. Если после его смерти у него не оставалось незамужних дочерей, имущество смерда наследовал князь.

· Холопство могло быть обельным (полным) или закупным. Обель - пожизненный раб. Женский род - роба.

· Закуп - человек, взявший купу - долг, и ставший долговым рабом до тех пор, пока не отдаст или не отработает долг.

· Рядович - лицо, поступившее на службу и ставшее зависимым по «ряду», то есть договору.

В Русской Правде отражено право-привилегия, охранявшее положение знати и других лиц: наказание за причинение им имущественного вреда, двойная вира за убийство высокопоставленных слуг.

Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar) для обозначения органов, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).
Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.
Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы

В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.
Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFp, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.
Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.
Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.
При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Thn-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).
Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.
В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.

учреждение высшего профессионального образования

« Южный федеральный университет »
Факультет биологических наук

Кафедра генетики
Лаптина Татьяна Алексеевна

Научно-образовательные материалы для студентов по теме

Ростов-на-Дону

2013 год

Репродукция – это присущее всем живым организмам свойство воспроизводить себе подобные особи, обеспечивающее непрерывность и преемственность жизни.

Репродуктивное здоровье – это отсутствие заболеваний репродуктивной системы или нарушений репродуктивной функции при возможности осуществления процессов репродукции при полном физическом, психическом и социальном благополучии. То есть репродуктивное здоровье является совокупностью условий, позволяющих человеку реализовать свое главное биологическое предназначение – стать родителем .

Иммуногенетика занимается исследованием механизмов генетического контроля иммунного ответа человека. Объектом иммуногенетики является так называемый главный комплекс гистосовместимости человека, иммуноглобулины, генетика антигенов и другие иммунологически значимые молекулы. Иммуноген е тика - комплексная научная дисциплина, сочетающая методы иммунологии, молекулярной биологии и генетики.

1 ПРИВЫЧНАЯ ПОТЕРЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Процессы иммунного обеспечения беременности играют самую главную роль в благополучном течении беременности . В 1953 году Medawar первый предложил концепцию иммунной толерантности, рассматривая плод как аллотрансплантат .Эмбрион получает от отца 50% генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Плод рассматривается как генетически «полусовместимый трансплантат» по отношению к организму беременной женщины. В процессе развития беременности между организмом матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

I.МОТИВАЦИЯ ЦЕЛИ. Иммунологическая толерантность является одним из важных свойств иммунной системы. Знание механизмов иммунологической толерантности необходимо для понимания патогенеза аутоиммунной процессов, взаимоотношений матери и плода, особенностей постнатального развития ребенка.

II. ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ: после самостоятельного изучения темы студент должен знать понятие об аутоиммунитете, иммунологической толерантности, анергии, иммунологически привилегированных органах, иммунные взаимоотношения матери и плода, методы диагностики и принципы иммунотерапии невынашивания беременности, особенности становления иммунной системы в эмбриогенезе и в различные возрастные периоды постнатального развития.

III. БАЗИСНЫЕ РАЗДЕЛЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ .

· Биология: учебник: в 2 т. / под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. – Т. 2. – 560 с.: ил. Радел V, глава 13.2. Соотношение онто- и филогенеза с. 115-127, глава 14.7. Защита и поддержание целостности организма, постоянства его внутренней среды, оптимальных условий для процессов жизнедеятельности. Эволюция иммунной системы. с. 238-244.

IV . ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА .

1. Определение понятий аутоиммунитета, иммунологической толерантности. Характеристика механизмов естественной толерантности.

2. Понятие об иммунологически привилегированных органах. Механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.

3. Изучение особенностей иммунологических механизмов взаимодействия в системе мать-плод, иммунологических аспектов бесплодия, их диагностики и современных подходов к лечению.

4. Изучение особенностей развития иммунной системы плода и функционирования иммунной системы ребенка в различные возрастные периоды.

Основная :

1. Хаитов, Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед. ВУЗов. Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. – 320 с.: ил. Гриф УМО. CD-ROM прилагается. Глава 3. Доиммунные механизмы резистентности с. 46-48, Глава 9. Торможение иммунной системы с.120-127

2. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоpович. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2010. – 752 с.: ил. (Учеб. лит. для студ. медвузов). Глава 7. Раздел 7.7. Иммунологическая толерантность. с. 373-386. Раздел 7.8.2. Иммунологически привилегированные места в организме. с. 391-392. Раздел 7.10. Иммунологические отношения матери и плода с. 393-395.

3. Лекция.

Дополнительная :

1. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник.-М.:МИА,2003.-603 с.: ил.

Электронная библиотека медицинского вуза «Консультант студента» www.studmedlib.ru

1. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. : ил. Глава 10. Возрастные особенности иммунной системы ребенка с. 237-246.

VI. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.

1. Назовите определение аутоиммунитета, иммунологической толерантности, анергии.

2. Охарактеризуйте механизмы естественной толерантности.

3. Назовите определение понятия иммунологически привилегированных органов.

4. Перечислите «классические» иммунологически привилегированные органы.

5. Назовите механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.

6. Перечислите клеточные и гуморальные факторы локальной иммуносупрессии иммунологически привилегированных органов.

7. Какова роль фактора ранней беременности в процессе оплодотворения?

8. Как изменяется вилочковая железа при беременности?

9. Какова роль плаценты при беременности, как иммунорегуляторного барьера?

10. Какова роль основных антигенов трофобласта в предотвращении отторжения плода?

11. Охарактеризуйте супрессорный иммунитет при беременности.

12. Перечислите критерии, позволяющие предположить иммунологические причины невынашивания беременности.

13. Каковы особенности иммунного статуса у женщин с невынашиванием беременности?

14. Назовите методы иммунотерапии невынашивания беременности.

15. Каков механизм лечебного эффекта при трансплантации кожного лоскута от мужа?

16. Каков механизм лечебного эффекта при введении беременной женщине лейкоцитов от донора?

17. Назовите время закладки во внутриутробном периоде тимуса, селезенки, лимфатических узлов.

18. К какому сроку в крови плода появляются зрелые В-клетки?

19. Чем характеризуется система комплемента плода к моменту рождения?

20. Охарактеризуйте особенности фагоцитарных клеток плода.

21. Назовите критический период во внутриутробном развитии плода, чем он характеризуется?

22. Почему новорожденные дети склонны к генерализованным инфекционно-воспалительным процессам?

23. Перечислите критические периоды постнатального развития и время их наступления.

24. Назовите особенности иммунной системы соответствующих критических периодов.

25. Какой вид иммунного ответа преобладает у детей 3-6 мес?

26. В каком возрасте у ребенка завершается формирование систем иммунитета, барьерных тканей (кожи и слизистых)?

27. Перечислите общие закономерности развития иммунной системы у детей.

28. Чем объяснить преобладание супрессорной направленности иммунного ответа у детей первых 2-х критических периодов?

29. В чем смысл абсолютного и относительного лимфоцитоза в периферической крови детей до препубертатного периода?

30. Назовите главные особенности становления иммунной системы у детей 4 и 5 критических периодах?

VII. ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЯ.

1. Заполните таблицу «Факторы иммуносупрессии при беременности»

2. Заполните таблицу «Критические периоды постнатального развития ребенка»